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    糖尿病是終末期腎炎的獨立危險因素
    發布:腎病內科 閱讀次數:0 時間:2020-08-27
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    糖尿病腎?。―KD)是糖尿病嚴重的微血管并發癥,已成為終末期腎臟?。‥SKD)的常見原因,亦是糖尿?。―M)患者主要死因之一。USRDS報告中,對各種病因導致ESKD的5年生存率的分析表明,不論是接受血液透析、腹膜透析,還是腎移植治療,DM的腎病患者的生存預后都是最差的。因此掌握DM引起腎病的機制、征兆及治療對DKD患病的預后極為重要。

    一、糖尿病引起腎病的機制

    與血糖相關的代謝紊亂和血液動力學改變,尤其是腎小球高濾過、高壓力和高灌注在DKD中起關鍵作用,是DM器官損害包括DKD的主要發病機制。DKD是多因素作用的結果。糖脂代謝紊亂、血流動力學改變、炎癥反應、細胞因子及氧化應激的參與、蛋白激酶途徑、遺傳因素及自噬因素等均參與糖尿病發生、發展。

    總的來說,高血糖影響攜帶有可疑DKD傾向的患者導致代謝和血流動力學的紊亂,引起腎小球的高濾過;晚期糖基化終末產物、氧化應激和各種各樣的細胞因子相互作用引起腎臟損傷。單一因素來預測DKD的發生及進展是不足夠的,影響DKD的發病和進展受的因素總結如圖所示。

    圖1 糖尿病腎病進展的影響因素。
    注:DKD:糖尿病腎??;IL:白介素;TNF:腫瘤壞死因子;NF:核轉錄因子。

    二、糖尿病引起腎病的征兆,如何及時發現

    大樣本數據分析表明,早期DKD患者的全因死亡率是單純DM患者的1.79倍,前者男性預期壽命少10.2年,女性少11.7年。早期診斷和早期干預是DKD良好預后的關鍵,因此早期及時發現DKD征兆是十分必要的。

    DKD主要特征是:長期無臨床癥狀及表現的DM階段,然后進入不同階段有腎臟表現的時期,包括初始的高濾過期、正常白蛋白尿期、微量白蛋白尿期間、臨床糖尿病腎病期、終末腎臟疾病期。其中微量白蛋白尿(30~300 mg/24h)被看做是DM的早期臨床表現,而大量白蛋白尿則代表著DM的臨床進展。上述變化變化在1型DM中較典型,而在部分2型DM中并不典型,甚至存在蛋白尿陰性的DKD的患者。故預估腎小球濾過率(eGFR)及蛋白尿是臨床上推薦用于診斷及監測DKD的重要指標,而不是單純以蛋白尿為診斷標準。DKD的定義是指持續性白蛋白尿(尿蛋白/肌酐比值(UACR)高于30mg/g)和(或)eGFR下降(低于60ml/min/(min.1.73m2)),同時排除其他慢性腎臟?。–KD)所作出的臨床診斷。值得注意的是,以下情況應考慮非DM:活動性尿沉渣異常(血尿、蛋白尿伴血尿、管型尿)、短期內eGFR迅速下降、不伴視網膜病變(特別是1型糖尿?。?、短期內UACR迅速增高或腎病綜合征。視網膜病變并非診斷2型DM患者DKD的必備條件。病理診斷為DKD的金標準,病因難以鑒別時可行腎穿刺病理檢查,但不推薦DM患者常規行腎臟穿刺活檢。ADA推薦:患者應該在診斷2型DM后每年監測腎功能,主要監測指標為尿白蛋白排泄率及血肌酐水平,1型糖尿病患者應當在確診后5年之內每年篩查腎臟病,若存在腎功能損害或腎臟病進展風險等監測應更為嚴密。ADA推薦可采用隨機或晨尿尿液樣本,其結果可用尿白蛋白濃度(mg/L)或UACR(mg/g)表示,在3~6個月內收集3次尿液樣本,其中2次為陽性判定為陽性結果,但需要避開尿蛋白排泄增加的情況如:尿路感染、血尿、急性發熱、劇烈運動、短期內明顯的血糖升高、未控制的高血壓、心力衰竭等。

    但由于部分糖尿病患者在糖尿病腎病的發生過程中沒有出現蛋白尿,或者從微量白蛋白尿到大量蛋白尿的進展過程,且血肌酐水平受多種因素影響,因此眾多研究旨在尋找新的指標以提高糖尿病腎病的早期診斷準確性并進行危險分層。有研究顯示:2型DM合并視網膜病變較不合并視網膜病變的患者腎臟病的進展更快;胱抑素C可顯著提高DKD患者罹患ESKD風險的預測價值,血胱抑素C水平能較準確反應早期腎功能的下降及DKD腎功能的變化;除此之外,當前發現的可能用于臨床診斷及監測DKD的生物標志物包括血生物標志物如:可溶性腫瘤壞死因子α受體、可溶性Fas配體等,以及尿液生物標志物如:Ⅳ型膠原蛋白、結締組織生長因子、血管緊張素轉換酶Ⅱ等,也有研究尿蛋白代謝組學及分析尿外泌體來鑒定腎病風險,然而目前尚未能有一種技術適用于所有的DM患者。

    三、如何阻斷糖尿病腎病導致終末期腎炎的進程

    1、改變不良生活方式:營養:推薦蛋白攝入量約0.8 g/kg /d ,過高的蛋白攝入(如>1.3 g/kg /d)與蛋白尿升高、腎功能下降、心血管及死亡風險增加有關,低于0.8g/kg /d的蛋白攝入并不能延緩DKD進展,已開始透析患者蛋白攝入量可適當增加。蛋白質來源應以優質動物蛋白為主,必要時可補充復方α-酮酸制劑。同時應限制鈉鹽攝入,食鹽每日攝入量控制在6g以內,合并高血壓應更嚴格限制鈉鹽,限鹽可有效增強RAAS的降壓及抗尿蛋白作用。除外,患者應注重合理控制體重、糖尿病飲食、戒煙限酒及適當運動等。

    2、控制血糖: 血糖控制欠佳與DKD的發生、發展密切相關,因此優化血糖控制尤為重要。但DKD患者血糖控制應遵循個體化原則,糖化血紅蛋白(HAb1c)目標值一般不超過7%,但對于年輕、新診斷、無合并癥或并發癥的2型DM患者,應盡早更嚴格血糖控制,建議HAb1c控制目標小于6.5%以降低DM并發癥風險,但對于老年、有低血糖風險、合并癥或生存期受限的患者,2012KDOQI指南認為強化降糖不能減少心血管終點事件風險,反而增加低血糖致死風險,故目標值適量放寬至7-9%。于CKD患者而言,低血糖風險比高血糖更大。因此血糖控制需納入年齡、體重、CKD嚴重程度等多種因素綜合考慮。對于降糖藥物的選擇,應結合腎功能分期即eGFR。對于CKD1-2期,所有降糖藥可并不需要減量;CKD5期的患者僅瑞格列奈、那格列奈及利格列汀等口服類降糖藥和胰島素可使用;近期研究表明SGLT2抑制劑有降糖之外的腎臟保護作用,GLP-1受體激動劑亦可能延緩DKD進展。約1/3胰島素經腎臟代謝,腎功能損害可減少胰島素需求量,故在CKD尤其是晚期或接受腎臟替代治療的患者中需注意調整胰島素用量,避免低血糖發生。

    3、控制血壓:合理降壓可控制糖尿病腎病的發生和進展。一般糖尿病合并高血壓患者的降壓目標應低于130/80 mmHg;老年或伴嚴重冠心病的糖尿病患者,可采取相對寬松的降壓目標值。五類降壓藥物(ACEI、ARB、利尿劑、鈣拮抗劑、β受體阻滯劑)均可用于糖尿病患者,以前兩類為糖尿病降壓治療藥物中的核心用藥,但不主張ACEI和ARB聯用,且RAAS藥物治療期間需檢測血肌酐、血鉀水平,用藥兩個月內血清肌酐升高幅度>30%常常提示腎缺血,應停用ACEI/ARB類藥物,臨床研究顯示在血清肌酐≤265 μmol/L(3.0 mg/dl)的患者應用 ACEI/ARB類藥物是安全的。

    4、控制蛋白尿:對 糖 尿 病 伴 高 血 壓 且 UACR>300 mg/g 或 eGFR<60 ml/min /1.73 m2的患者,強烈推薦ACEI或ARB類藥物治療。對于這類患者,ACEI/ARB類藥物不僅減少心血管事件,而且延緩腎病進展,包括ESKD的發生。合理的降壓治療可延緩DKD的發生和進展。2015年ADA指南提出對不伴高血壓和ACR正常的DM患者,ACEI/ARB不能延緩腎病進展、且可能增加心血管風險,不建議ACEI/ARB作為DKD的一級預防。另外,新型低分子肝素類似物—舒洛地特、血管擴張劑如前列腺素、中藥提取物百令、大黃、雷公藤等在對蛋白尿、血管內皮、微炎癥狀態等可能有所裨益。

    5、降脂治療:高脂血癥是DM代謝紊亂的突出表現,積極糾正脂質代謝紊亂意義重大。2018 ADA 指南推薦:絕大部分DM患者需要他汀治療, 無論基線水平如何。推薦降低LDL-C作為首要目標,非HDL-C作為次要目標。治療目標將LDL降低至2.6mmol/L以下,TG降低至1.7mmol/L以下。推薦降低 LDL-C 作為首要目標。依據患者ASCVD 危險高低,推薦將 LDL-C 降至目標值(A)?臨床首選他汀類調脂藥物(A)。LDL-C目標值:極高危<1.8 mmol/L,高危<2.6 mmol/L;?起始宜應用中等強度他汀,根據個體調脂療效和耐受情況,適當調整劑量,若膽固醇水平不能達標,與其他調脂藥物聯合使用(B)?如果LDL-C基線值較高,現有調脂藥物標準治療3個月后,難以使LDL-C降至所需目標值,則可考慮將 LDL-C 至少降低 50%作為替代目標;(B)?如果空腹TG≥5.7 mmol/L,為了預防急性胰腺炎,首先使用降低TG的藥物(C)。

    盡管DKD目前尚無完全有效的治療措施,但鑒于部分DKD患者在特定條件的可以發生逆轉的事實,早期發現、早期診斷、早期干預確實可以獲得實質性的高質量存活,減少并發癥的發生。在早期干預中,除了醫生管理外,全面的健康管理宣教、發揮以患者為主體的疾病自我管理對病情進展和預后的影響同樣關鍵。(嚴苗)

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